Прогноз при раке поджелудочной железы обычно неблагоприятный. Поскольку симптомы редко проявляются на ранних стадиях заболевания, этот рак часто диагностируется достаточно поздно. Поэтому так важно найти эффективное лечение этой болезни. Недавно ученые из Университетского медицинского центра Геттингена (UMG) обнаружили новый терапевтический подход к лечению рака поджелудочной железы. Результаты исследования были опубликованы в журналах Nature Cancer и Cancer Discovery.
Согласно недавнему заявлению UMG, рак поджелудочной железы остается одним из самых смертоносных онкологических заболеваний с крайне неблагоприятным прогнозом. Более чем у трети пациентов диагноз ставится только на поздних стадиях опухоли. При этом химиотерапия - единственное лечение, которое может быть рассмотрено. Однако большинство пациентов устойчивы к имеющимся на сегодняшний день химиотерапевтическим препаратам, и терапия не дает результатов. Кроме того, множество различных подтипов рака поджелудочной железы делают лечение еще более сложным.
По мнению экспертов, два молекулярных подтипа – классический (CLA) и базально-подобный (BL) подтип – значительно отличаются по своей агрессивности. По сравнению с подтипом CLA, подтип BL имеет худший прогноз и высокую устойчивость к терапии. Теперь исследователи из младшей исследовательской группы Макса Эдера в отделении гастроинтестинальной онкологии и эндокринологии UMG более точно охарактеризовали эти две подгруппы рака поджелудочной железы с молекулярной точки зрения.
Целью их исследования было лучше понять роль иммунных клеток в терапевтическом ответе подтипов CLA и BL рака поджелудочной железы. На сегодняшний день из клинических исследований известно, что так называемые стромальные иммунные компоненты в этих двух подтипах определяют различный прогноз и ответ на терапию. Но каким именно образом это происходит, до сих пор остается под вопросом.
Геттингенские исследователи под руководством доктора Шива К. Сингха изучили, как вышеуказанные подтипы рака поджелудочной железы (CLA и BL) взаимодействуют с окружающей средой, и исследовали их взаимосвязь со степенью агрессивности и устойчивости к терапии. Они сосредоточились на воспалительном микроокружении опухоли и иммунной системе, поскольку они могут оказывать как стимулирующее, так и ингибирующее действие на опухоль.
С одной стороны, эффекторные Т-клетки, особенно цитотоксические Т-клетки, постоянно ищут в нашем организме потенциально канцерогенные клетки и убивают их. С другой стороны, известно, что некоторые макрофаги, способствующие развитию опухоли (так называемые TAM), подавляют эти эффекторные Т-клетки и даже снабжают опухоль факторами роста. Эти противоположные эффекты иммунных клеток на рост опухоли представляют собой проблему, требующую дальнейшего изучения для терапии рака поджелудочной железы и его подтипов.
"Мы хотели проверить, влияет ли воспалительная иммунная система на идентичность подтипа", – объясняет доктор Шив К. Сингх, один из авторов работы. Для этого исследователи изучили данные секвенирования пациентов и обнаружили, что воспалительные сигнальные пути обогащены в опухолях подтипа BL. "В частности, цитокин – фактор некроза опухоли-альфа (сокращенно TNF-α), вещество-мессенджер, способствующее развитию воспаления, и транскрипционные факторы (TFs) семейства AP1 несут значительную ответственность за эти воспалительные реакции", - говорит он.
Несмотря на высокий уровень TNF-α в опухолевых тканях, исследователи не смогли обнаружить TNF-α в изолированных линиях опухолевых клеток: ни в клетках подтипа CLA, ни в клетках подтипа BL. Однако они обнаружили, что не опухолевые клетки, а иммунные клетки, точнее макрофаги, продуцируют цитокин TNF-α в микроокружении опухоли. И их, макрофагов, привлекают именно клетки подтипа BL. "Мы смогли доказать связь между TNF-α и подтипом BL в доклинических моделях. Обработка клеток подтипа CLA TNF-α способствовала переходу к инвазивному фенотипу BL. Это позволяет предположить функциональную роль TNF-α в развитии неблагоприятного подтипа BL", – поясняет доктор Шив.
Чтобы понять, как именно опухолевые клетки BL привлекают макрофагов, способствующих развитию опухоли, ученые использовали самые современные технологии секвенирования. Они обнаружили, что различные комплексы TF отвечают за регуляцию генов: именно TF составляют либо агрессивный BL, либо менее агрессивный CLA подтип.
Кроме того, исследовательская группа смогла определить фармакологическое ингибирование BL-специфического комплекса TF как перспективный подход к лечению. Ингибируя так называемые белки BET, которые необходимы для функционирования этого комплекса, можно обратить вспять молекулярные процессы, способствующие развитию воспаления в агрессивном подтипе BL, и включить гены, характерные для подтипа CLA.
Этот терапевтический метод в опухолях подтипа BL улучшил прогноз в доклинических моделях. Для широкого применения этого метода в практике еще необходимы дальнейшие исследования, но уже можно сказать, что данное открытие может значительно улучшить показатели выживаемости при раке поджелудочной железы.