В последние годы все большее значение в борьбе с раком приобретает иммунотерапия, которая была разработана специально для активации собственной иммунной системы организма для поиска и атаки раковых клеток. Недавно ученые из Центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка (MDC) опубликовали в журнале JCI Insight исследование, где описали, как данный метод лечения может стать еще более эффективным.
В норме Т-клетки иммунитета эффективно уничтожают больные клетки организма, но, похоже, они не могут справиться с опухолевыми клетками. Нынешнее исследование дает ответы на вопросы: что тормозит работу иммунной защиты, как освободиться от этого “тормоза” и как усилить иммунный ответ при раке.
Согласно недавнему заявлению MDC, Т-клетки являются очистительной командой иммунной системы: они постоянно патрулируют кровь, лимфатическую систему, ткани и органы. Когда они сталкиваются с клетками, инфицированными или поврежденными патогенами, они уничтожают их. Они также могут распознавать и уничтожать раковые клетки, но опухолевые клетки разрабатывают стратегии, чтобы обойти эту защиту. Именно поэтому исследователи рака во всем мире работают над тем, чтобы сделать эти маневры уклонения невозможными.
Исследовательские группы доктора Армина Рема и доктора Уты Хёпкен из MDC выявили механизм, с помощью которого опухолевые клетки уклоняются от иммунной защиты организма. «Во многих опухолях клетки особенно часто считывают ген EBAG9 (рецепторсвязывающий раковый антиген). Поэтому раковые клетки образуют белок, который защищает их, – объясняет доктор Рем. – С другой стороны, EBAG9 оказывает влияние и на клетки иммунной системы, поскольку Т-клетки также производят EBAG9. В Т-клетках EBAG9 предотвращает высвобождение ферментов, которые действуют как клеточные токсины и убивают опухолевые клетки».
В своей публикации исследователи описывают, как они убрали этот “тормоз” у мышей. «Мы заглушили ген EBAG9, – объясняет соавтор первого исследования, доктор Антея Виргес из исследовательской группы Рема. – Таким образом, мы смогли предотвратить выработку EBAG9 в Т-клетках и тем самым надолго усилить иммунный ответ против рака».
Известно, что раковые клетки могут противостоять иммунным клеткам – на этом основана иммунотерапия с использованием ингибиторов контрольных точек, которые уже применяются в клиниках. Как поясняется в статье, ингибиторы контрольных точек затрудняют маскировку раковых клеток под "безобидные" и, таким образом, предотвращают их ускользание от Т-клеток. «Однако с EBAG9 раковые клетки получают дополнительную защиту от иммунной системы, – говорит доктор Рем. – EBAG9 обезвреживает Т-клетки и сдерживает выделение веществ, которые могли бы им навредить».
Исследователи уже давно подозревали, что EBAG9 замедляет работу Т-клеток. Еще в 2009 году команда доктора Рема создала модель мыши, в которой ученые “выключили” ген EBAG9. «Без EBAG9 иммунная система животного функционировала лучше, и она могла защищаться от инфекций гораздо эффективнее», – объясняет доктор.
Затем команда Уты Хёпкен скрестила мышей без EBAG9 с другой генетически модифицированной моделью мыши, у которой спонтанно развивается лейкемия. «Мы наблюдали за этими дважды генетически модифицированными мышами в течение длительного периода времени, – говорит доктор Хёпкен. – И выяснили, что их опухоли развиваются гораздо медленнее, чем у мышей с EBAG9».
Затем доктор Антея Виргес изучила влияние гена EBAG9 на Т-клетки с помощью секвенирования РНК одной клетки и методов биоинформатики. На основании полученных данных исследователи смогли подтвердить, что EBAG9 подавляет Т-клеточный ответ. Команда также обнаружила, что иммунный ответ при раковых заболеваниях отличается от ответа при инфекциях. «Знания о том, как иммунная система формирует память, получены в результате экспериментов с инфекциями», – говорит доктор Рем.
Т-клетки распознают больные или инфицированные клетки по сигнальным молекулам на их поверхности. Когда они выявляют такие вредные структуры, они дифференцируются на цитотоксические Т-клетки и Т-клетки памяти.
Цитотоксические Т-клетки выделяют белки, которые перфорируют мембраны больных клеток, проникают в них и отравляют их так, что они затем погибают. Кроме того, инфицированные ткани производят воспалительные вещества, такие как цитокины, которые вызывают еще больше Т-клеток и контролируют созревание Т-клеток в Т-клетки памяти.
Клетки памяти сохраняют иммунный ответ, чтобы иммунной системе не приходилось начинать всю работу заново каждый раз, когда Т-клетки сталкиваются с больными клетками.
Однако опухоли на ранних стадиях не связаны с воспалением. До сих пор считалось, что это происходит потому, что Т-клетки плохо распознают опухолевые клетки. «Будучи собственными клетками организма, опухолевые клетки имеют очень мало поверхностных молекул, которые распознаются как чужеродные структуры», – объясняет Ута Хёпкен. Но, по-видимому, этих минимальных различий достаточно, чтобы Т-клетки могли распознавать опухолевые клетки. Потому что после того, как исследователи отключили EBAG9, произошла бурная реакция деградации.
«”Разогнанные” Т-клетки уничтожают опухолевые клетки очень рано и очень радикально», – поясняет доктор Рем. Это также обеспечивает постоянную защиту от опухолевых клеток. «Чем более бурно реагируют Т-клетки в начале, тем лучше потом оказывается Т-клеточная память», – добавляет эксперт.
«На основе этих результатов мы теперь хотим разработать CAR T-клетки без иммунного тормоза EBAG9 для иммунотерапии против рака крови», – объясняет Антея Виргес. CAR – это химерный антигенный рецептор, или искусственно созданный рецептор, который встраивается в собственные Т-клетки пациента и распознает опухолевые клетки.
В настоящее время инфузию с CAR T-клетками уже используют для борьбы с раком. Однако эксперты MDC предполагают, что данные клетки будут еще более эффективны без EBAG9. «Мы надеемся использовать его не только для повышения эффективности терапии лейкемий и лимфом. Мы надеемся, что сможем даже лечить эти болезни», – заключает доктор Рем.